HIV感染治疗药物临床开发指导原则 Clinical Development of Medicinal Products for Treatment of HIV Infection

HIV感染治疗药物临床开发指导原则
摘要
本文件旨在为治疗HIV感染的药品的临床开发提供指南，包括上市许可要求和产品特征汇总描述。
我们充分认识到保护患者利益的必要性和按照本指导原则设计临床研究的限制因素。因此，本文件中给出的指南必须取自于已更新的、从科学的角度建立的且广泛认可的HIV治疗指导原则。
本文件不包括原发性HIV感染或接触病毒前/后的预防治疗。而且，由于在包括疫苗在内的免疫治疗（IBT）上的管理经验仍然有限，本指导原则主要将重点放在有直接作用的抗逆转录病毒物质的临床评估上。
本文件仅用于指导，应对偏差的合理性进行验证，在这些情况下和正在开发属于新的抗逆转录病毒类别药物时，建议采用CHMP的科学建议。
修定包括主要对以下内容所做的变更：
.在曾经接受治疗的患者中进行研究设计，以将功能性单药治疗的风险降至最小。

关于在初次颁发上市许可之前和之后进行的药-药相互作用研究的选择建议。

关于在初次接受治疗的患者中使用的上市许可要求的说明。

关于在产品特征汇总的4.5节中给出药-药相互作用和在5.1节中给出病毒学和临床研究数据的建议。

1. 引言（背景）
在本文件中，“ART”是指与抗逆转录病毒药物联合治疗。由于HIV对ART的
固有高病毒突变耐药率，在临床研究中应尽可能避免采用次优治疗方案（例如，对耐药形成的基因屏障可能不足）。
1.1 待研究的患者
为了将偏差减到最小程度，预期的疗效研究为随机、双盲（只要有可能）研究。然而，我们认识到一些特定的、普遍的副作用或无法克服的实际问题可能使有效的双盲研究无法实现。在这种情况下，应在开始关键性研究之前考虑CHMP的科学建议。任何情况下，在患者的常规临床治疗中使用的监测结果，包括CD4+ T细胞计数、病毒载量和HIV耐药性，均应在进行临床研究期间使治疗医师和患者都可以获得。
在本文件中，“初次接受治疗”指不仅是初次接受治疗，而且采用标准的基因型检测法评价在主要的病毒感染群体中没有出现药物相关的病毒突变的患者（参见1.2.4）。
假如实验药物的属性看似合适，预计要在初次接受治疗的患者和曾经接受过治疗的患者，包括在使用有上市许可的抗逆转录病毒药物后无法回到病毒控制水平的多类患者（例如，高强度预治疗的患者）中进行安全性和疗效评估。临床开发计划应包括足够数量的女性患者、个别少数民族患者、感染非B亚型病毒患者以及合并感染HBV和/或HCV的患者，以得出普遍适用的安全性和疗效结论。这些数据在药物开发计划期间应尽早收集，为验证性研究的设计提供及时且有用的信息。
CHMP认为只有很少的或没有其他可选治疗方案的患者有必要使用新的活性药物。因此，对于针对许多已上市许可的治疗药物有耐药性的HIV具有抗病毒活性的新药，CHMP大力鼓励申办者之间进行合作，以便在临床开发计划早期进行有参考性的和伦理上可接受的试验。
至于其他医药产品，建议在适当情况下，在肾功能和肝功能损伤的患者中进行药代动力学研究，并收集肾功能不全或由于非病毒原因造成肝功能损伤的受试者的安全性数据。
1.2 治疗结果评价和补充研究
由于高效抗逆转录病毒治疗（在本文件中，HAART = ART）的问世，病毒载量和CD4+ T-细胞计数已经成为被广泛认可的抗逆转录病毒药物研究中的疗效的替代指标。对于在相当长时间内对可选择的治疗方案进行的评估，以及预计不会改变病毒载量的治疗方案，比如IBT，临床事件会保留最相关的结果指标。
1.2.1 临床事件
尽管根据临床事件进行的疗效评价预计将只在上述特定的情况下进行，但应在临床研究报告中详细说明出现的与HIV相关的临床事件，包括AIDS定义指标疾病（ADCs）。1993年制定的CDC标准将CD4 T-细胞计数作为一个定义事件剔除，该标准仍然适用。对于有潜在免疫抑制作用的药物，例如，CCR5拮抗剂，一定要特别注意ADCs。
1.2.2 病毒载量
达到并保持无法检测到血清HIV-RNA（即，< 50个cps/ml）的受试者比例是在初次接受治疗以及曾经接受过治疗的患者群中进行研究的首选主要疗效终点。
如果对合理性进行验证，也可以有其他可选择的主要终点。次要终点可能包括从基线起的时间平均变化和失效时间，如TLOVR定义的（参见定义）。采用经过验证的、敏感的检测法检测血清HIV RNA必须符合当前的标准。所采用的检测法必须能够从各种（包括极少数的）HIV-1的亚型病毒中准确的确定HIV RNA的数量。
1.2.3 免疫功能
要随时记录对CD4+ T-细胞计数的影响。应在适当的时间，在患者群体和单个患者中探索CD4+ T-细胞计数和病毒载量之间变化的关联性，并且应对任何意料之外的发现进行进一步探讨。因此，应随时给出通过基线CD4水平测定的结果（病毒学应答和免疫功能恢复）。在CD4+ T-细胞计数非常低的高强度预治疗患者中，提高免疫功能是至关重要的。在这些患者中，CD4+ T-细胞应答通常是较晚发生的事件。这一点应在招募这些患者的研究设计中考虑到。
病毒嗜性变化可能在接受辅助受体抑制剂的患者中出现。在治疗失败时，此类变化的长期后果可能不太明显。因此，可能有必要进行长期随访，以了解后续治疗的治疗结果。
如果对免疫功能的作用有特别声明，比如，IBT，将要对免疫系统的功能进行更加详细的评价。由于该领域的发展尚不成熟，建议采用CHMP提出的关于这些研究设计的科学建议。
1.2.4 抗病毒性
抗病毒性/易感性降低的重要性使得基因型耐药和表型耐药成为药物开发中必不可少的要素。应对选择的检测法和检测条件的合理性进行验证。如果在临床研究中采用新的检测法并且需要通过检测来找出接受治疗和/或监测治疗效果（例如，病毒嗜性的检测）的患者，应对临床研究设置以外的检测法或经过验证的可选择的检测法的可用性进行说明并在可能获得批准之前与欧洲监管机构进行充分地探讨。
在本文件中，“初次接受治疗”是指不仅是初次接受治疗，而且采用标准的基因型检测法评价其在主要的病毒感染群体中没有出现药物相关的病毒突变的患者。国际艾滋病学会美国专家组（IAS-USA）病毒突变一览表中的主要病毒突变（即，在入选本研究时的最新版本中以粗体表示的病毒突变）可以作为此类病毒突变的定义。尽管此类单个病毒突变可能对研究结果的影响非常之小，但它们表明病毒早已暴露于抗逆转录病毒药物，且具有在较小病毒库中出现更多病毒突变的风险。
在首次颁发上市许可之前和之后，临床开发计划应着重于确定试验药物的耐药相关的病毒突变。在临床研究的长期随访过程中和在扩大准入计划（EAP）中接受治疗的患者中收集的耐药数据应在每年更新后提供。
应在基线时和至少在抗病毒治疗失败时记录耐药情况。在初次接受治疗的患者中，应报告在使用新药和其他方案治疗失败的患者中选出的所有耐药情况。如适用，应在招募的曾经接受过治疗的患者的研究中确定并报告基因型和表型敏感性评分（GSS和PSS），这些评分在OBT的研究设计中也是必要的。应根据基线GSS和/或PSS评分对结果进行评价并给出评价结果。在适当的时间，可以采用基因型耐药检测法。应事先确定用于解释基因型耐药的基因型耐药数据和临界值的算法并对该算法的合理性进行验证。然而，可能在基线时出现耐药的病毒株种（例如，由于初次获得耐药病毒或即往ART的影响）并且可能影响治疗反应。
采用新的药物治疗HIV有内在的风险，可能影响使用同类药物中的其他药物的成功率，因为在用新药进行抗病毒治疗失败后会产生耐药性。当采用含新药的治疗方案进行抗病毒治疗失败后，要对隔离的HIV进行体外交叉耐药性的体外研究。
鼓励进行检测复制能力（“病毒相对适合度”）的研究。
在附件B中给出如何在SPC的5.1节中和欧洲公众评估报告（EPAR）中提供耐药性数据的单独模板。
1.2.5 病毒亚型/病毒嗜性
新药的抗逆转录病毒活性应对于病毒亚型相关性及使用有关辅助受体的位置进行研究。应对产生活性差异的原因进行研究，例如，是否与病毒亚型有关，但如果证明该原因是合理的，可以在获准后报告。
1.2.6 药物基因组学
遗传宿主因素可能影响药物的代谢并有不良反应的风险。当药物代谢途径显示血浆暴露可能在很大程度上受到遗传变异的影响，当需要对血浆暴露中观察到的较大差异进行探索时，以及当观察到特定的、临床上重要的副作用时，应考虑进行药物基因组学研究。
1.2.7 安全性
除了常规报告的安全性数据以外，关于长期安全性的高质量数据也至关重要。因此，认为进行长期上市后研究以及参与或申办药物治疗的流行病学研究很有必要。
对于基于经验认为与新药相关的安全性问题，应采用适当的方法对机械性推论和/或早期临床发现进行长期监测。例如，应对PIs和NRTIs包括心血管并发症和脂肪代谢障碍在内的代谢副作用进行随访，并对CCR5抑制剂对自动免疫疾病、感染和恶性肿瘤的长期影响进行随访等等。在病情较严重但副作用极少的情况下，需要进行HIV群组研究，并在风险管理计划中详细说明。
此外，应对通过临床前期发现可能预见的任何不良事件进行探索，并进行特殊关怀随访。
任何时候都要对与性别或种族特性相关的可能差异进行探索。考虑到耐受性较差对依从性和心理健康有影响，在长期、对照和最好为双盲的研究中采用经过验证的生活质量评估工具可能提供有关效益-风险比的重要的额外信息。
2. 范围
本文件的范围是为用于治疗感染HIV的患者的药物开发提供指南。可以预见，伦理委员会和国家主管机关可能会反对实际上作为功能性单药治疗研究进行的长期研究。本指导原则认识到这些限制因素，也充分地意识到，这些限制因素和来自不同药理学类别的大量已批准上市的抗逆转录病毒药物的可用性将使获得试验药物的长期作用的精确估算值变得更加困难。
3. 法律基础
本指导原则必须与引言和一般原则（4）以及修订后的法令2001/83/EC的附件Ⅰ第一部分和第二部分一起参阅。申请者在进行临床开发时还应参考其他欧洲的和ICH相关的指导原则（当前版本）。
支持药品注册的剂量-反应信息– CPMP/ICH/378/95 (ICH E4)

临床试验的统计原则 – CPMP/ICH/363/96 (ICH E9)

临床试验中对照组的选择 – CPMP/ICH/364/96 (ICH E10)

非劣效性界限选择 - CPMP/EWP/2158/99

基线方差的调整 – CPMP/EWP/2863/99

缺失数据 – CPMP/EWP/177/99

用于评价临床安全性的暴露人群数量 – CPMP/ICH/375/95 (ICH E1A)

用于治疗HIV感染的医药产品的致癌性评估指导原则EMEA/CHMP/SWP/ 194898/2006

对男性进行的药代动力学研究 – CHMP/EWP/147013/04

药物相互作用研究 – CPMP/EWP/560/95

群体药代动力学分析结果的报告 CHMP/EWP/185990/06

对儿童人群中对医药产品进行的临床调查 – CPMP/ICH/2711/99 (ICH11)

药代动力学在儿童用医药产品的开发中的作用 CHMP/EWP/147013/04

固定联合使用的医药产品 CPMP/EWP/240/95

在医药产品的评估中采用与健康有关的生命质量（HRQL）指标的监管指南意见书CPMP/EWP/139391/04

实施关于委员会条例（EC）No. 726/2004范畴内的人用医药产品的有条件上市许可的委员会条例（EC）No. 507/2006所需的科学应用和实践安排指导原则EMEA/509951/2006

4. 主要指导原则文本
4.1 人体药理学
4.1.1 体外药效学
尽可能对相关抗逆转录病毒药物进行一对一比较体外研究。建议在这些研究中纳入确定蛋白结合对抗逆转录病毒活性的影响的实验，而且细胞株包括外周血单核细胞（PBMC）。应检测新药对HIV-1（包括不同病毒进化枝）和HIV-2的作用，包括各种临床分离株和表达各种耐药相关的病毒突变的重组病毒。只要基于理论性考虑或“经验”怀疑某些联合应用的药物可能有拮抗作用，就应该进行联合用药研究。
应在实验室研究中对一种新药是否对HIV以外的病毒有效进行研究。特别是要对该药对乙肝和丙肝病毒（HBV和HCV）的作用进行评价（参见4.3.3节）。如果检测到对可能合并感染HIV的受试者的其他病毒有潜在的有效作用，则应制定一个适当的研究计划（包括可能选择一种新药用于耐药试验）。
4.1.2 药代动力学
为了降低次优治疗对感染HIV的个体的相关风险，应对健康的、HIV阴性志愿者进行初步药代动力学研究。抗逆转录病毒药物的药代动力学也可能在感染HIV的晚期患者中有所不同。因此，需要对健康志愿者和处于不同疾病阶段的感染HIV的个体患者制定一个混合研究计划，以确定该新药的药代动力学特征。
一般特征
必须确定包括时效性在内的所有药代动力学特征（例如，自动诱导）。应对可能的变异性来源（例如，食物相互作用、药-药相互作用、年龄、性别、种族、肝和肾功能受损的影响以及代谢能力的遗传变异）进行评估。通常情况下，该评估应在验证性研究启动之前进行。
对于发生细胞内激活的药物，比如，核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），其药效学受到被激活药物的细胞内药代动力学影响。视情况而定对被激活药物浓度中的变异性来源，比如药-药相互作用进行研究。虽然还没有确定被激活药物的细胞内浓度与其安全性/疗效之间的关系，但只要临床研究和日常临床关怀中有意外发现，这些研究就会有帮助。一些被激活药物的初步数据显示，性别可能是NRTI的细胞内激活的重要因子。应对新药进行单独研究。
一些药物的细胞内浓度可能受到转运蛋白水平上的多态性和药-药相互作用的影响。有大量文件证明的细胞内药代动力学在比较不同治疗方案或制剂方面有帮助。还应确定病毒庇护所（例如，脑脊液）中的药物浓度。
可以采用在HIV阴性志愿者中进行的药代动力学研究得出的数据来确定可能对感染HIV的患者有效的和耐受的剂量和用药时间。然而，用于评价体内疗效的体外数据的预测价值还很有限。
应在验证性研究中探索药物暴露和疗效以及安全性之间的关系，例如，可通过群体药代动力学确定。对这些关系的了解是评价药物暴露中变化的相关性的前提，例如，由于肝功能受损或药-药相互作用而发生的变化。
对于一些药物，比如那些有复杂的相互作用的药物，出于在临床实践中安全且有效使用的目的，有必要对治疗药物进行监测。对于此类药物，在药物开发过程中应确定其目标水平。
固定剂量复合剂药物
已经开发出的固定剂量复合剂（FDC）旨在通过减轻药片负荷来提高依从性。对特定临床数据的需要取决于复合剂的性质。
如果开发FDC的目的是用于替代有大量文件证明的两种或三种单药制剂的联合应用，应提交支持自由联合治疗的有利的效益-风险比的参考文献。应在禁食和/或饮食的状态下进行的研究中对FDC药品和抗逆转录药物的自由联合之间的生物等效性进行证明。
如果预见有新的剂量学适用于FDC产品，则需要进行临床疗效/安全性研究，但桥接的PK/PD数据可能会降低这些要求。一般情况下，如果所选择的联合药物的效益-风险比被认为不足以证明可以进行自由联合，则需要进一步的疗效和安全性数据。必须逐例考虑需要的临床数据范围。
如果FDC包括一种新的抗逆转录病毒药物或一种新的“增效药”，在适当情况下，应在开发计划的各个部分中反映出这一点，如果该新药将仅作为FDC上市，则要对其合理性进行验证。
虽然FDC的效益在儿童中可能有特殊相关性，但必须考虑联合治疗的单个组分的清除率和生物等效性中的年龄/体重相关差异。应确定适用于即定目标人群的片剂强度，例如，不同年龄和体重组的患者可能需要不同的单个组分比例。
药-药相互作用
由于许多抗逆转录病毒药物的药代动力学特征，很有可能发生临床相关的药-药相互作用。相互作用研究应以机械论为依据，将药物代谢酶以及转运蛋白考虑在内。如适用，还应考虑到发生包括细胞内磷酸化在内的相互作用的可能性和/或细胞内浓度。
对于有广泛的潜在相互作用的药物，所选择的用于临床药物相互作用研究的特定药物应反映出临床实践中对联合用药的预期需要。申请者应提供用于其考虑进行的特定药-药相互作用研究所选择的药物的合理性的证明：
.其他药物对新的抗逆转录病毒药物可能产生的影响

新的抗逆转录病毒药物对其他药物可能产生的影响 对于被认为对HIV患者至关重要的所有药物（或药物类），应在可用的临床前数据和临床数据的基础上对可能发生的重要的药-药相互作用进行评估，而且应得出这样的结论：预计不会发生相互作用、预计会发生相互作用或者无法排除发生相互作用的可能性。临床药-药相互作用研究应提供得出的结论。
在初次颁发上市许可之前没有必要进行被认为是适当的所有的药-药相互作用研究。然而，在设计该计划时，应该优先进行那些与用于治疗HIV和用于治疗合并感染（例如，HCV、HBV、包括分枝杆菌病在内的侵袭性真菌和细菌感染）的其他药物、激素避孕药、用于治疗代谢异常（比如高脂血症、胃食管反流病）和用于治疗药物滥用的药物的联合用药研究。在这些领域，应优先对没有合理的、可选择的治疗药物和可能发生相互作用的药物进行研究。初步方案划应包括一项用于完善研究计划的计划。
关于潜在相互作用和联合用药的建议应在SPC中提供。对于有广泛的潜在相互作用的药物，关于缺少相互作用的信息很有用，这些信息应放在至少具有至关重要性的药物中（参见附件A）。

4.1.3 在感染HIV的个体中进行的探索性研究
单药治疗研究
需要进行单药治疗研究来确定新药的剂量、血浆浓度和抗逆转录病毒活性之间的关系。研究结果应对用于进一步研究的方案的选择产生影响。此类研究可以在非常短的时间内对以下人群进行：
在不久的将来无需联合治疗的初次接受治疗的受试者。

曾经接受过治疗但治疗失败的患者。也就是说，将新药加入治疗失败的方案中，从而构成“功能性单药治疗”（同样参见4.2.3节）。 应在初次接受治疗的受试者中对属于新类别的新药进行研究，对于属于已有类别的新药，应在初次接受治疗的患者和携带HIV病毒的患者以及对该类药物有不同程度的耐药性的患者中进行研究。
当在携带耐药病毒的患者中对药物活性进行研究（即：已有类别的药物）时，在启动功能性单药治疗之前至少需要为期8周的稳定的ART治疗才能得到可以判断的结果。在此类患者中，应在初步功能性单药治疗研究和后续研究中探索短期体内抗逆转录病毒活性与体外易感性不同程度降低之间的关系（4.2.3节）。
单药治疗研究应尽可能在较短时间内进行。在这些研究的设计中（特别是在研究期间）应考虑到对耐药可能有基因屏障（基于体外数据和其他可用的数据）。样本量应为达到研究目的所需的最小量。基于HIV-RNA和CD4+ T-细胞计数的选择标准应被设计为将参与者的任何风险降至最小。对于一些药物（例如，一些进入抑制剂），建议在健康受试者中进行，以确定达到目标饱和度所需的剂量/剂量间隔和药物暴露量。这些研究并不能取代在患者中进行的研究，但可以降低患者暴露于次优剂量的风险。
建议采用早期的、重复进行测定的病毒载量和药物浓度，PK/PD的联合建模对剂量的选择可能会有帮助。适当的建模也可能提供对疗效而言非常重要的药代动力学指标方面的信息，这些信息与有不同程度的体外易感性的病毒有关。如果发现一个剂量范围有效并且耐受，则可以对单药治疗进行额外的短期比较研究。这些研究应为随机研究，对新药与活性药物对照的各种剂量进行比较。
如果代谢为自动导入，应考虑可能需要负荷剂量和进行剂量调整。如果可用的PK/PD数据和/或与药理学相关的数据表明，像Cmin这样的参数可能对抗逆转录病毒活性至关重要，则应分别对个体差异和个体间差异的程度和原因进行研究。
如果药代动力学和药效学数据同时显示，治疗药物监测可能对差异增加（包括由于PK相互作用引起的差异）的亚组患者或感染易感性较低病毒的患者的效益/风险比的优化非常重要，这一点应在后续研究的设计中考虑到。
在启动中期或长期联合治疗研究之前，预计将采用所有合理的措施来确定有相关的和已经确定的抗逆转录病毒活性的药物的剂量和剂量间隔。

联合治疗研究
为了探索实验药物与其他抗逆转录病毒药物联合使用的耐受性和活性，在启动验证性研究之前可能要进行进一步的研究。这些研究可能包括以剂量比较为目的的研究以及与相关参照产品进行的一对一比较的研究。
在第4.2节中概括的与准入标准、联合治疗方案、失败标准等有关的一般指南也适用于本文件所述的联合治疗研究。取决于药物类型和开发计划的目的，联合治疗研究可以在初次接受治疗的患者中进行，也可以在曾经接受过治疗的患者中进行，或者同时在这两种患者中进行。此类研究可以设计为平行对照研究。
初次接受治疗的患者
由于一线治疗至关重要，已有文件证明的有适当抗逆转录病毒活性和在次优方案中使用实验药物之间有特殊相关性，例如，在这些患者中进行的研究启动之前已经排除了剂量、剂量间隔，或联合治疗的可能性。根据目前的治疗指导原则，只有在有科学依据的情况下并且只有从CD4+ T-细胞计数较高的患者中得到的数据可用的情况下，需要立即治疗的初次接受治疗的患者，即CD4+ T-细胞计数小于200或有症状的患者才能被纳入探索研究。
曾经接受过治疗的患者
这些研究的设计应考虑以下事实：在大多数情况下，认为要得到预期的、稳定的病毒学应答至少需要两种活性药物（即，基于基因型和表型数据预计对个体的HIV有效）。对于预计对耐药性有较低遗传屏障的实验药物，在背景方案中需要两种高效抗逆转录病毒治疗方案，而不是一种。
在对背景治疗进行优化之前，可以进行短期添加功能性单药治疗（参见4.1.3节中的“单药治疗研究”），并且应考虑已有类别的新药，以增加与基线耐药相关的短期活性的数据量。
4.2 验证性研究
4.2.1 一般考虑因素
在验证性研究中最常用的设计目的是对新药和相关的已获准上市的药品进行一对一比较。这可以通过“添加”或“替代”研究来实现。在替代性研究中，将作为对照方案使用的已确定方案中的一种药物（或者极少情况下为较多药物）用新药替代，而在添加研究中，是将实验药物或活性药物对照添加到一个优化的背景方案中。“替代”和“添加”研究可以用于比较具有同一药理学特征的药物，也可以比较具有不同药理学特征的药物。安慰剂对照、添加研究为优效性研究并且一般情况下只在除OBT之外没有其他可用的治疗方案的患者中进行。不论是何种设计和治疗方案，都应尽可能地在双盲条件下进行研究。然而，在大多数情况下，对新药及其一对一药物对照进行的研究进行盲法设计已经足够。
坚持治疗对于治疗结果而言至关重要。应尽一切努力鼓励患者依从治疗方案并记录依从性。至少要进行药片记录和询问依从性，即使没有坚持治疗，疗效的差异也不会太明显，这就使得无法对非劣效性试验的结果进行解释。
不管是原发性还是继发性抗病毒治疗失败，都应在研究方案中详细说明，并且应该遵照与该研究人群相关的临床指导原则。这些标准应考虑到需要将在研究结束之前出于对疗效的顾虑而自愿退出治疗的患者数量减到最小。因此，在研究方案中建立贯穿整个研究的合理标准是非常重要的。如果实验组的优效性在长期研究预先计划的期中分析时就充分显现出来，出于安全因素等，这可能导致需要修改失败标准，以保护研究受试者的利益。
例如，在一项对初次接受治疗的患者进行的研究中，根据观察到的疗效差异幅度，可能需要对可测量到病毒载量的个体进行非盲法治疗。因此，这需要由一个独立的数据监查委员会来执行。应尽一切努力找出个别患者的抗病毒治疗失败的原因。
通常情况下，可以将采用比较治疗方案后经历抗病毒治疗失败的患者转为接受实验药物治疗，特别是在安慰剂对照添加研究中。这一点应该在安全性数据报告计划中考虑到。不良事件的发生率应按每个时间段和每个病人的年暴露量给出。
一般来说，应根据获得稳定的安全性数据和可信的疗效结果的需要来确定适当的研究时间。在大多数情况下，非劣效性结果需要较长时间才能得出。在以下情况下和当建议采用规定的临床研究时间时，原则上是指在该时间段内接受研究治疗的最后一名患者。
应考虑对最重要的预后因素进行分层，比如基线病毒载量、CD4+ T-细胞计数和耐药相关的病毒突变（如适用）。这一点在对不同人群进行研究时极为重要。研究的样本量应足够大，以允许对与可能影响研究结果的其他因素（比如，性别和种族）进行有意义的探索性亚组分析。
为了确定非劣效性界限，必须在相关人群中确定对照方案中的活性药物对照的活性，必须对研究数据和临床相关性的可接受限值的合理性进行直接或间接证明。必须考虑到参照研究和实际研究之间可能出现的差异，尤其是基线病毒载量、即往治疗和疾病状态。在对OBT进行的活性药物对照、添加研究中，考虑到检测到活性药物对照与实验药物之前的差异（如果有）的可能性至关重要。这对OBT中允许的假定的活性药物的数量有意义，并且应在研究方案中对其进行全面探讨并对其合理性进行证明。
对于优效性研究，最适合的初步分析一般在ITT人群中进行，包括所有随机分配的、所有有不确定后果的和由于治疗失败退出研究的患者。然而，还没有一种理想的办法来应对有不确定后果和退出研究的患者。而且，对于优效性研究，可以适当探索处理这些数据的可供选择的方法的敏感性分析。在对群体和分析之间的一致性进行评估时，满足“符合方案”群体标准的患者的治疗结果也很重要。
尤其是在预计有高退出率的群体中进行的研究和在非劣效性试验的情况下，应进行进一步的“敏感性分析”并且在研究方案中详细说明。如果该研究无法在双盲条件下进行，应采用非常保守的分析，以将与退出治疗有关的可能的偏差造成的影响减至最小程度。
这些研究的设计和分析的目的应为解释疗效和安全性上的差异并为医师和患者提供指南。这可能包括在适当时采用药物基因组学、群体PK、与预先确定的患者亚组相关的分析等并且基于探索性研究和既往的验证性研究的结果。
以下给出临时的患者类别定义和关于在各个群体中进行的临床研究的设计建议。要明确，这些定义和建议在实践中的可用性尚不清楚，而且其相关性可能随着时间的变化而变化，例如，由于该领域的快速发展。如果发现本指导原则抽象、难以运用，建议采用CHMP的科学建议。
4.2.2 在初次接受ART治疗的患者中进行的研究
入选临床试验的患者应符合显示出有必要开始接受ART治疗的标准，如公认的临床治疗指导原则中的定义。如果计划采用其他方法，强烈建议在进行此类研究之前采用CHMP的科学建议。
应从为HIV感染进行初次治疗“强烈推荐的”方案中选择比较性治疗方案，抗病毒治疗失败标准应符合临床指导原则。
这些研究一般被设计为替代性研究。考虑到诸如药代动力学相互作用、服药量（依从性）和不良反应等问题，所选择的对照药物应有助于双盲研究的设计。为了给出与病毒学疗效有关的非劣效性数据，需要进行至少为期一年的研究。然而，建议将这些试验设计为能够提供长期的安全性和疗效数据，也就是说，试验期至少为两年。在48周（或一个较晚的时间）时的血浆HIV-RNA水平低于定量限（当前水平< 50个copies/ml）的患者比例是这些研究中的适当的主要终点，但应该提供治疗失败的时间作为次要终点。
在筛检时，对在主要病毒感染群体中有耐药性的患者不应被视为是初次接受治疗的患者，也不应被纳入这些研究（参见1.2.4节）。但是，应在抗病毒治疗失败的患者中寻找在基线时可能已经出现的病毒突变。
由于安全性和耐受性的重要性，建议采用出于抗病毒治疗失败以外的其他原因退出治疗的患者作为重要的结果指标。关于简化的维持方案，参见4.2.3节中的“患者对其当前治疗方案的应答”。
4.2.3 在曾经接受过ART治疗的患者中进行的研究
患者对其当前治疗方案的应答
尽管在曾经接受过ART治疗的患者中进行的大部分研究是在有证据表明采用当前方案进行的抗病毒治疗失败的患者中进行的，但在对采用简化的和/或可能更好的耐受方案的病毒被抑制的患者中进行的维持治疗研究也具有可观的临床效益。最常见的研究设计包括将新药替换为将作为对照方案的已有方案中的一种或多种药物。
通常情况下，这些研究在治疗分配上应为双盲研究，但考虑到两个方案采用共同的原理，这些研究可以是开放研究。如果在双盲条件下进行研究导致不可避免的和无法忍受的服药量（例如，由于双摸拟技术），盲法试验的优点是否超过可能的依存性损失还存在争议。如果选择开放设计，采用不利于实验组的保守疗效分析具有特殊的重要性。例如，必须在研究方案中严格规定所有适用于退出的标准并对其合理性进行验证。根据预先规定的标准从对照组中退出可以被视为是治疗失败，然而如果由于“患者的意愿”等原因而退出治疗，可以采用最近一次观察值的结转（LOCF）对与病毒载量相关的缺失值进行估计。然而，在实验组，在保守敏感性分析中所有退出都可以视为治疗失败。
在当前的管理指导原则中定义的抗病毒治疗失败的时间是一个可接受的主要终点。由于所有患者在基线以前将已经完成有效的ART方案，因此需要进行大规模且长期的研究（通常为2年左右）。如果安全性提高是实验方案背后的基本原则，在研究方案中应制定充分的安全措施作为关键次要终点。
在治疗失败时有各种可选择的治疗方案的患者
在什么时间以及如何改变一个明显失败的方案不是一个简单的决定，建议根据患者管理的最新指导原则确定该标准。
应采用治疗史联合耐药性检测确定个体患者入选临床研究的适当性。
可以采用的设计有多种，但根据当前的患者管理建议，所有合格的患者应非常适合采用选择的药物对照方案治疗。如果新的药物属于已获准上市类别的药物，最简单的设计就是选择初次接受该药物治疗的患者，并且与OBT（“添加”）上面的或经过验证的标准方案（“替代”）中的同类药物进行随机化比较。该方法也适用于当新药属于新的药物类别时与患者初次接受治疗的一个已知类别的药物进行一对一比较的研究。对于添加的、在OBT上面的活性药物对照的对照研究，认为OBT（和治疗史）的敏感性评分（通常为GSS）要求≥.2是适当的。必须对在OBT中采用2种以上的相似活性药物的合理性进行验证，因为这可能会降低检测到研究组之间的差异的可能性。应考虑在优化背景方案之前进行一个短期的、活性药物对照、功能性单药治疗（参见4.1.3节中的“联合治疗研究”）。
临床实践中的治疗目标是得到低于定量限的病毒载量（当前的HIV-RNA < 50个copies/ml）。在大多数情况中，例如，在48周的病毒载量低于定量限也是一个适当的主要终点。应确定与比较方案的预期活性和更新的临床治疗指导原则相关的主要和次要“抗病毒治疗失败”标准。对于优效性试验，可以在24周进行主要的疗效分析，但是，如果适当，试验时间都应至少为48周（参见4.2.1节），不管有没有可以在治疗失败时采用的“滚动”方案。如果可以科学地证明一个非劣效性界限是否合理，而且非劣效性是一个合理的临床目的，此类研究就是可接受的。在这种情况下，为期48周的数据一般足够了。必须得到低“失去随防”率，并且预计要进行敏感性分析。
治疗失败时没有或仅有很少许可的治疗方案可供选择的患者
该章节适用于根据敏感性评分和治疗病史应用了不超过两种可能的有效的、合适的上市许可的治疗药物的患者。就患者的利益而言，必须避免长期的功能性单药治疗，基于相同原因，应尽量将双重有效药物治疗的持续时间减少至最短。如果无特殊的安全性或疗效问题，认为根据24周研究数据进行的申报是可以接受的。在这一目标人群中开始一项开发计划前，建议征求CHMP的科学意见。
可能的临床开发情形和研究设计包括：
情形A
如果于治疗前病情不太严重的患者中进行的比较性研究中获得了治疗效应幅度和缓解持续时间方面令人信服的数据，这可能会作为申报的主要基础。其基本原理是，该类研究中获得的数据描述了在良好对照的条件下药物的疗效潜能及长期安全性。应该在以下目标人群中执行附加的研究：
1. 存在一种许可的治疗方案可用于OBT中的患者。
这些研究应该采用单组设计，或者可以包含使用不同剂量的试验用药品的治疗组。
作为现有药物类别中的一种新型药物，应该进行短期的功能性单药治疗研究，之后进行OBT优化（剩余的治疗选择）。在使用选择的用药方案在充足数量的患者中进行治疗时，为了评价广谱的突变对治疗期间抗病毒活性的影响，功能性单药治疗的起始阶段至关重要。
对于属于新类别的新药，功能性单药治疗不可能与该人群中所进行的其他研究有关。不过，为了证实安全性以及部分的疗效，仍应在该患者群中进行添加药物的治疗（包括优化背景疗法）。
2. 存在两种许可的治疗方案可用于OBT中的患者。 在该类患者中，可以选择进行一项安慰剂对照、添加药物的优异性研究。可以将预定时间点出现病毒学缓解的时间（即，通常定义为HIV RNA < 50个copies/ml）或持续的缓解作为主要终点。
在完成对比期后，所有患者可以进入一项长期随访研究中，在此期间接受新的药物。
在对入选标准进行筛查后，检测患者是否有资格进行随机分组，因为他们可能有不到两种可能的有效许可药物可用于OBT中。可以将这些患者包含在一项平行组研究或对照研究中，研究中患者接受新型的药物与OBT（某些情况下，可能包括另一种试验药物，另请参见下文情形B中的信息）。应该按照与研究中随机分组患者相同的方式对该类患者进行随访，主要目的是为了提供安全性数据。认为对新型药物进行评价的方式最好是只在扩张进入计划中包含这些患者。

情形B
开发情形包括一项对两种独立的试验用药品进行的有组织的合作开发计划，因此，可能涉及两个公司。
在着手进行该类研究前，应该已经探讨过两种试验用药品间可能发生的药物代谢动力学和药效学相互作用。
理想情况下，应该至少有一项研究直接比较每一药物＋OBT与联合用药＋OBT的疗效，患者应该仍然对一种或两种许可的药物易感。不过，如果在给予该类患者时，每一药物已经获得了充足的数据，有时可以只评价联合用药的疗效。
4.3 特殊患者人群中进行的研究
4.3.1 儿童研究
正常情况下，预期会较早进行具有适当强度的、可接受的和可口的儿童药物剂型的开发。通常根据药物代谢动力学研究的结果选择剂量，选择不同年龄组的剂量，使其达到与成人中观察到的近似的血液水平。
由于器官成熟程度的不同等因素，不同年龄组之间的药物清除率和生物利用度可能存在显著差异。因此，在药物代谢动力学研究中，应该招募从极幼年至青少年范围内充足数量的儿童参加，以便有能力给出充分的剂量建议。在许多病例中，每一体重范围下的剂量（例如，体重在10-20 kg间的儿童，其剂量为10 mg）是一种表示剂量建议的明确方式。对于一种只计划在具有治疗经验的患者中使用的药物，极幼年患者中进行的研究可能不具有相关性。
如果可靠的药物代谢动力学数据支持坚实的剂量建议，则将成人中获得的疗效数据外推至儿童中可能是可以接受的。不过，至少应该提供适当的时间范围内有关提议的用药方案在儿童中的安全性和疗效的非对比性数据。由于幼儿中的病毒负荷较高，因此，这些患者的病毒缓解数据尤其值得关注。试验中应考虑母体治疗病史和病毒易感模式，必要时，应该反映4.2.3节中所列出的患者管理考虑。
如果在儿科患者中观察到了较大的个体间药物代谢动力学差异，则提供充分的儿童数据显得尤其重要。此外，必要时可以考虑进行其他的药物间相互作用研究，至少应该进行售后评价，或者应该考虑进行群体药物代谢动力学研究。
开始治疗前，应很好地告知儿童及其家人依从要求执行的重大意义，并在心理上“准备好接受治疗”。治疗期间应提供更多的咨询和支持，监测患者的依从性。
鼓励进行长期上市后研究和药效学-流行病学研究。
4.3.2 妊娠女性研究
妊娠女性中进一步优化抗逆转录病毒治疗的需要已被充分认识到了，权衡次优治疗、病毒耐药、对抗胎儿毒性的垂直病毒传播以及儿童长期影响的危险。因此，需要进行前瞻性和良好设计的研究。根据获得的临床和非临床数据，可能需要并鼓励对“新型”药物进行相关研究。但对多数药品而言，直至批准后的多年也不会获得做出这一判断的数据。
对某些药品而言，妊娠期间已经报告了表面上与药品暴露有关的改变。因此，鼓励公司和研究团队共同努力，收集妊娠期间以及妊娠后有关系统暴露量的数据。由于蛋白结合率的改变仍属于推测，因此，只要是相关及可行的应该对未结合的比例进行评价。
由于在妊娠期间使用新药在一定程度上是不可避免的，因此，申请者至少应承诺提供有关宫内抗逆转录病毒药物暴露的儿童的可靠随访数据（例如，可能会延迟发育以及致癌可能），直至获得了合理得出的收益-风险评价结果。这一问题应该在风险管理计划中提出。适当时，这一计划也可以包括抗逆转录病毒妊娠登记局的积极支持。
4.3.3 合并感染患者的研究
合并感染了HIV和HCV和/或HBV的患者构成了一个重要的、在某些研究中心占较大比例的HIV-感染个体。
因此，在这些患者中，应该以文件形式记录药物的抗HIV疗效，应该有充足数量的人群有新药暴露史，以便证明其在中长期随访中的安全性。
当新型的抗逆转录病毒药也在抗HBV或可能在HIV-感染个体中并存的其他病毒的非临床研究中显示具有活性时，应该在临床研究中评价该药用于ART方案中时产生临床上重要疗效的潜能。对于选择新型抗逆转录病毒药用于合并感染病毒中的耐药危险，以及与常用于治疗该病毒的药物的交叉耐药的可能性，应给予评价。不过，如果非临床数据表明一种或多种可能合并感染的病毒中的耐药危险极高，则很可能不在该类患者中对新型抗逆转录病毒药进行评价。
如果申请者计划将新型抗逆转录病毒药开发为一种可能用于合并感染病毒的治疗药物，则确定用于ART中的用药方案是否同时对其他病毒有效变得非常重要。由于临床开发可能十分复杂，因此，强烈建议申请者征求CHMP的科学意见。
经常会在HIV患者中观察到结核病，这也是某些地区最常见的AIDS-定义事件。开始研究前，尤其是高TB流行率的地区，进行相关的药物间相互作用研究至关重要，以允许研究期间需要接受TB治疗的患者能够充分使用TB药物。
4.3.4 HIV-2感染
需要接受治疗且感染了HIV-2的患者目前拥有的治疗选择较少。如果体外发现提示试验药物显示对HIV-2具有值得信赖的活性，则高度鼓励在该人群中进行临床研究。
4.4 获得上市许可的要求
该章节旨在就获得上市许可的标准提供相关指导原则。
对于初次接受ART治疗的患者，正常情况下，应该提供来自包含不同用药方案的研究中获得的广泛的疗效和安全性数据。令人信服地证明，可以将48周时与相对良好公认的对照药品的非劣效性收益-风险评估作为批准的依据，且在批准后提供长期随访数据。不过，由临床或非临床研究中所发现的安全性问题，可能会在批准前要求提供长期数据。数据库应该允许进行合格的安全对比分析。
批准时，可能尚未获得有关次要病毒学失败者（即，复发患者）和耐药模式的数据。这些问题应该包含在批准后承诺中。
对于具曾接受过ART治疗、且存在几种治疗方案可供选择的患者中应用的适应症，应该得到至少持续48周的研究中获得的疗效和安全性数据的支持（参见4.2.3节）。批准后承诺应酌情包含安全性随访和适当的耐药特点分析。
一个于具曾接受过ART治疗、且存在很少的治疗选择的患者中应用的适应症应该得到按照如4.2.3节中所列要求执行的研究中获得的至少24周的数据的支持。
必须逐个病例判断在上文详细描述的所有患者组中是否可能或者无法在没有确切结论的研究数据的情况下获得一个无限制的适应症。如果在初次接受治疗和具曾接受过ART治疗的患者中具有良好文件证明的安全性和疗效数据，且已经证明了该产品在广泛的临床分离病毒株中具有临床活性，则可能适合申请无限制的适应症。每一病例必须得到申请者综合评判的支持。
4.5 产品特性摘要中的信息
在某一新型抗逆转录病毒药批准时，通常尚未在完整的HIV感染谱中证明药物的收益/风险特点。具体请参见SPC的4.1节以及5.1节。例如，“X适用于与其他抗逆转录病毒药品联合使用用于HIV感染、具有抗逆转录病毒治疗经验的成人患者治疗中（参见5.1节）”。
如果获得的经验只限于某一亚组患者（例如，病毒负荷低于100,000个copies/ml的患者），也应该明确指明这一点。
当证明覆盖了完整的HIV感染谱，则应该应用一般的适应症，例如，“X适用于与其他抗逆转录病毒药品联合使用用于治疗HIV感染的成人、青少年和/或年龄大于X岁的儿童”（适当时）。
如果在申请许可时尚未提供综合的临床疗效数据，则应该在5.1节中明确指出数据的局限性。
SPC的4.5、5.1和5.2节（参见附录A和B）不应该反映经验的累计增长，而是关注最相关的信息（即，在综合新数据时，应该删除变得不太相关的信息）。一般来说，信息应尽可能地简明扼要。除非获得特别许可，否则应该每年更新一次耐药性数据。

定义
词汇表和缩写
ADC
AIDS定义条件

晚期疾病（= AIDS）
患者被确诊患有任何符合1993年版CDC AIDS定义的病症（不包括CD4+ T-细胞计数 <200），无论是否接受过ART治疗

AIDS
获得性免疫缺陷综合征

ART
抗逆转录病毒治疗，目前至少包括三种不同的药物（经常来自两种不同的药物分类）

ART-治疗
患者在超过极短的时期内接受过ART治疗

EAP
扩展进入计划

EPAR
欧洲公众评价报告

FDC
固定剂量联合用药

GSS
基因型敏感性评分

HAART
强放射性抗逆转录病毒治疗

HBV
乙型肝炎病毒

HCV
丙型肝炎病毒

Heavily pre-treated
患者出现多类药物治疗失败，不可能使用许可的抗逆转录病毒药再次获得病毒学控制

HIV
人免疫缺陷病毒

IBT
基于免疫的治疗

MAA
上市许可申请

NNRTI
非核苷逆转录酶抑制剂

NRTI
核苷逆转录酶抑制剂

OBT
优化的背景治疗

PBMC
外周血单核细胞

PI
蛋白酶抑制剂

Primary virological failure
使用ART后没有达到充分的病毒负荷抑制

PSS
表型敏感性评分

Secondary virological failure
经过一段时间充分的抑制后ART治疗期间出现增高的病毒负荷

SPC
产品特性摘要

TLOVR
失去病毒缓解的时间：在意向治疗分析中，出现失败的时间是指出现死亡、停用研究药物、失访、引入新的抗逆转录病毒药物的时间（除非因毒性或不耐受原因改用），或者在无法检测到病毒负荷后证实HIV RNA>400个cps/ml的时间

Treatment experienced
先前出现过治疗失败且记录到耐药的患者

Treatment na.ve
患者尚未接受过ART治疗，且感染了野生型（WT）HIV-1或HIV-2（注：WT是指依照最新版的IAS-USA中的突变列表没有原发性突变的病毒株）

附件A

SPC中药物代谢动力学相互作用数据的展示
这些建议涉及具有药物代谢动力学相互作用发生较高倾向的抗逆转录病毒药。主要的指导性数据展示应考虑以下内容：

SPC是临床医师使用的一个工具。对于具有复杂相互作用可能的化合物，大多数用户友好的数据展示方式是按照治疗领域的不同展示。

其目的是为了就使用/非使用以及真正使用时药物的重要意义提供明确的建议。

如果已经发现了与特定的化合物存在重要的相互作用，则可能在无相互作用倾向的相同治疗领域内选择其他药物。因此，无PK相互作用很有价值，应该提供已经发现了（可能的）有问题的相互作用的治疗领域。

对某些药物而言（例如，CYP3A底物），相互作用药物之间可能的联合使用的数量在临床实践中可能较高。对该类药物而言，治疗药物监测（TDM）可能会有用。根据数据的坚实性以及临床实践中TDM的预期需要情况，可在5.2和/或4.2节中提供有关目标浓度的信息。 可以使用下文的表格作为一个模板来构建有关SPC中PK相互作用的信息。

除4.5节（上表）中提供的信息外，更多的详细信息请参见EPAR（科学讨论）。
EPAR（科学讨论）中可能包含的数据包括：
受试者人数

使用的剂量

以改变比例（%）表示的疗效的几何平均值

以有和无相互作用药物下相关暴露参数（AUC、Cmax和Cmin）的范围和/或四分位数列出的差异。

附件B
SPC 5.1节的模板
SPC 5.1节中显示的病毒学数据和临床研究数据应该只限于最可能对处方医师有用的信息。因此，该章节应该简短、易读，且尽量以表格形式显示信息。
详细的病毒学和临床疗效数据会在EPAR中报告。
5.1 药效学特性
作用机制：在正文中简单的描述。
体外抗病毒活性：如果对HIV-2以及HIV-1有效且与所有测试的进化病毒株中观察到的活性近似，则使用一个简短的段落描述。
耐药性：
依照基因型/表型耐药的不同列出的抗病毒活性（许可分类中的新药）：
申请者应判断根据与基线相比HIV-RNA改变测量的活性的临界值（不受影响、降低、耐药）。
数据应该来自短期功能性单药治疗（参见主文件的4.1.3节）。如果可以获得，可以根据第四周时敏感性评分为零的潜在病毒患者的数据来选择适用于治疗有经验患者的抗逆转录病毒药。如果存在关键的突变，则除在表格中显示外，应该在正文中概括。
适用时，如果申请者定义的列表在一定程度上与更好的疗效有关，也应该列出附加的国际突变列表下的反应（IAS-USA、Stanford等）。
表1：依照短期功能性单药治疗（x周）中获得的不同基线基因型/表型下申请者申请的药品的活性减少的临床临界值。

¹密码子改变：
²密码子改变：
³密码子改变：
*检验：......指出

临床结果
按照初次接受治疗的患者和曾接受过治疗的患者这两个不同的标题列出数据。
简单描述研究设计。
表格示例中包括：
- 主要的和最重要的次要疗效参数；在主要疗效参数方面，按照亚组的不同列出。

- 不同数量的OBT治疗活性药物（敏感性评分定义的）和不同的任何记录到的基线药物耐药情况下的病毒学结局。应根据OBT中试剂包含的药物对个体患者进行敏感性评分。（这一单独的表格包含新药，现有的分类）。除非进行了其他方面的论证，否则应该在EPAR中描述临床实践中很少使用的不同表型耐药下的结局。

表2：关键的研究中第X周的结局。

表3a. 第X周时OBT中不同基因型敏感性评分下和不同的基线突变数下出现< 50个cps/mL的患者比例（%）（申请者的突变评分¹）

*[敏感性评分：如定义]
¹密码子改变：

*[敏感性评分：如定义]
¹密码子改变：

应该特别反映表1中所使用的活性的临界值与表3的相关性。
按照一定的间期更新本章节。在药品更新中，如果旧的研究不再具有相关性，则应该删除。
EPAR（科学讨论）的模板
EPAR中应该按照与5.1节中类似的方式显示药效学数据，但应该更加详细。表格首选文字格式，只包含相关的信息。在5.1节中只简单提及体外数据（例如，活性和耐药性），而在EPAR中则应该详细显示，最好使用下文的格式。
体外抗病毒活性：
如果某一药物具有高蛋白结合率，则应报告血清调整后的EC90。于存在人血清的条件下进行了体外抗病毒活性分析后，例如，在百分之5、10、20和40的比例下，则可以估计百分之百人血清的EC90。

表1：抗实验室和临床上孤立的野生型病毒株的活性

脚注应包含检验的类型 － 单周期、多周期等。
体外耐药性：
a）WT HIV-1病毒耐药的体外选择：
应该指出用于表型耐药性测试的检验方法以及使用的细胞系类型。依照累计耐药性的不同列出倍增改变（或其他相关参数，例如最大抑制比例（%））。

表2：细胞系系统中体外选择的突变¹，使用申请者申请的药品时

¹指出使用的细胞系。2表型检验：指出
b）体外交叉耐药：
详细分析临床孤立耐药病毒株对同一药物分类下的其他药物的体外耐药性（= 临床失败）。

表3a：临床孤立耐药病毒株与其他药物（同一分类）的交叉耐药（临床失败）

检验…..指出
详细分析使用申请者出品的药品治疗失败后，临床孤立病毒株对其他同一分类药品的体外交叉耐药性。应该在单独的表格中列出患者首次出现治疗失败的药品分类的数据以及使用申请者出品的药品治疗前已经失败的药品分类数据，并在正文/表格标题中明确列出。

表3b：对申请者的药品耐药的临床孤立耐药病毒株与其他药物（同一分类）的交叉耐药（临床失败）

*检验…..指出

体内耐药性：
除5.1节中列出的表格外，适当时应在临床研究数据库中构建以下表格，并定期更新（例如，一年一次）：

表4a：（用药方案）治疗失败的初次接受治疗患者中新发的突变

表4b：（用药方案）治疗失败的曾经接受过治疗的患者中新发的突变

在这些表格后应进行简短的描述，或者在可能时，制表列出特殊突变与表型敏感性改变之间观察到的任何相关性。